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Descubren cómo los tumores utilizan nutrientes para resistir a la terapia

Viernes 17 Julio, 2015 en  Ciencia y Tecnología

El hallazgo fue de un equipo de científicos del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer que estudian el glioblastoma, un cáncer cerebral mortal.

tumor

(PM Pharma) Los tumores pueden aprovechar la glucosa y otros nutrientes, como el acetato, para resistir a las terapias dirigidas a moléculas celulares específicas, según informa un equipo de científicos del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer que estudian el glioblastoma, un cáncer cerebral mortal.

Los resultados, publicados en ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’, demuestran que los nutrientes pueden afectar fuertemente a las moléculas de señalización que conducen a tumores.

“Este estudio muestra que los factores metabólicos y nutricionales podrían ser muy importantes en el desarrollo y el tratamiento del cáncer”, dice el autor principal del trabajo, Paul Mischel, profesor de Patología en la Universidad de California San Diego y miembro del Instituto Ludwig en San Diego, Estados Unidos.

La investigación también pone de relieve una manera en la que los tumores pueden evadir medicamentos como erlotinib y gefitinib, inhibidores de una forma mutante de la molécula celular EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) que impulsa el crecimiento de muchos glioblastomas y otros tipos de tumores.

Los investigadores del cáncer han sabido durante años que los tumores tienen metabolismos inusuales, por lo que su rápida utilización de la glucosa se utiliza como una herramienta de diagnóstico para los tumores en las exploraciones de PET (tomografía por emisión de positrones). Pero sólo recientemente los científicos han comenzado a dar cuerpo a los detalles de este cambio metabólico.

Mischel y otros investigadores han demostrado previamente que este cambio puede ocurrir mediante la activación de una señal celular central, mTORC2 (mTOR complejo). mTORC2 está implicada en el cambio de las células cancerosas a un estado metabólico hiperactivo, que provoca por ejemplo el aumento de la entrada de glucosa y acetato en las células cancerosas. La glucosa y el acetato proporcionan combustible y bloques de construcción celular para perpetuar el rápido crecimiento de los tumores.

En el nuevo estudio, Mischel y sus colegas, incluyendo Kenta Masui, ahora investigador independiente en Japón, y del Laboratorio Web Cavenee de Ludwig, encontraron que la glucosa y el acetato a su vez regulan mTORC2, impulsando el crecimiento del tumor y defendiéndose de los fármacos dirigidos. “Ésta es una calle de dos vías -explica Mischel-. Las moléculas de señalización como mTORC2 pueden cambiar el metabolismo y los metabolitos pueden cambiar mTORC2”.

Los hallazgos primero surgieron a partir de experimentos en células de glioblastoma cultivadas en una placa de Petri. En un experimento, los científicos trataron las células con glucosa o acetato y vieron que al menos uno de estos nutrientes se requiere para activar mTORC2. Los investigadores también probaron células de glioblastoma con una forma mutante de EGFR que enciende mTORC2 y propulsa el crecimiento del tumor.

En ausencia de glucosa y de acetato, los inhibidores de EGFR pueden apagar la señalización de mTORC2, pero cuando los científicos añadieron glucosa y acetato, los fármacos no funcionaron; mTORC2 permaneció activado y las células prosperaron. Los investigadores profundizaron aún más, mostrando cómo el acetato y la glucosa activan mTORC2 a través de una molécula formada a partir de estos metabolitos, acetil-CoA, que es fundamental para la activación de un componente clave de mTORC2.

Juntos, los experimentos muestran que la glucosa o el acetato pueden activar mTORC2 mediante la producción de acetil-CoA, lo que permite a los tumores resistir las terapias dirigidas, como los inhibidores de EGFR. A su vez, mTORC2 activado impulsa el crecimiento tumoral mediante la regulación del metabolismo y otros procesos celulares. Los investigadores proporcionan evidencia de que un mecanismo similar opera en células tomadas directamente de los pacientes de glioblastoma y en células de glioblastoma humano implantadas en ratones.

Los resultados abren una ventana en el tratamiento del glioblastoma, que deja a la mayoría de los pacientes recién diagnosticados con menos de dos años de vida. Para reducir la hinchazón cerebral mortal, muchos pacientes de glioblastoma requieren tratamiento con esteroides, que se conocen por elevar los niveles de glucosa en sangre.

La importancia de los fármacos

El nuevo trabajo sugiere que los fármacos que pueden ser necesarios para controlar la hinchazón del cerebro también podrían tener el efecto paradójico de impulsar el crecimiento del tumor a través de la activación de mTORC2. Los resultados de la investigación plantean además que el desarrollo de medicamentos para hacer frente eficazmente a mTORC2 puede ser una vía para parar el glioblastoma y posiblemente otros tipos de tumores.

“Creemos que esto puede ser un mecanismo general en el cáncer”, añade Mischel, que está planeando investigar el papel de la glucosa y el acetato en otros tipos de tumores. Los científicos también están empezando a pensar en cómo modificar la dieta en ratones para que afecte a la producción de estos y otros metabolitos.

“Se va a realizar el trabajo diligente y cuidadosamente para determinar cómo los cambios de estilo de vida, incluyendo la dieta, pueden alterar el metabolismo de las células tumorales. Estamos estudiando activamente este proceso y esperamos que esta información pueda emplearse para desarrollar estrategias más eficaces de prevención y tratamiento para los pacientes con cáncer”, afirma Mischel.

Desde una perspectiva más amplia, Mischel está interesado por argumentos debatidos desde hace tiempo entre la comunidad científica acerca de la cantidad de cáncer que puede atribuirse al medio ambiente y la parte que es aleatoria e incontrolable. El nuevo estudio sugiere que puede haber más interacción entre los genes implicados en el cáncer y el medio ambiente de lo que se pensaba.


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