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Descubren la patología que se esconde detrás del ELA

Miércoles 23 Agosto, 2017 en  Ciencia y Tecnología

Un equipo liderado por científicos del St. Jude Children’s Research Hospital y la Clínica Mayo ha identificado un mecanismo biológico básico que mata las neuronas en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

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Los científicos encontraron que la mutación ELA/DFT produce una versión anormal de una proteína llamada TIA1. La mutación produce una versión anormal de una proteína implicada en un proceso llamado separación de fases en las células.
Un equipo liderado por científicos del St. Jude Children’s Research Hospital y la Clínica Mayo, en Estados Unidos, ha identificado un mecanismo biológico básico que mata las neuronas en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y en un trastorno genético relacionado, demencia frontotemporal (DFT). La ELA es popularmente conocida como la enfermedad de Lou Gehrig.Los investigadores, cuyo trabajo se publica este miércoles en la revista ‘Neuron’, fueron dirigidos por J. Paul Taylor, presidente del Departamento de Biología Molecular y Celular de St. Jude e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, y Rose Rademakers, de la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida.

La mutación causante de la enfermedad identificada es la primera de su tipo, según señala Taylor. A diferencia de otras patologías genéticas, la mutación no paraliza una enzima en una vía de regulación biológica; sino que, más bien, la mutación produce una versión anormal de una proteína implicada en un proceso llamado separación de fases en las células.

La separación de fases es un mecanismo por el cual las proteínas se agrupan en conjuntos organizados, llamados organelos sin membrana, necesarios para las funciones celulares ordenadas. Los científicos encontraron que la mutación ELA/DFT produce una versión anormal de una proteína llamada TIA1 que es un componente fundamental de tales organelos.

Como resultado, en la ELA, las proteínas dentro de los organelos se acumulan y matan las neuronas que controlan los músculos. En la DFT, la acumulación mata neuronas en el cerebro. Los investigadores observaron que la separación de fase anormal también puede ser la causa de la enfermedad de Alzheimer.

Actualmente, no existe un tratamiento eficaz para la ELA/DFT, pero los investigadores creen que su descubrimiento ofrece una vía prometedora para desarrollar tratamientos para restaurar la capacidad de las neuronas de desmontar los organelos cuando su propósito celular ha terminado.

La mutación TIA1 se descubrió cuando los científicos analizaron los genomas de una familia afectada con ELA/DFT. Tras investigar el efecto de la mutación en la estructura TIA1, los autores descubrieron que alteraba las propiedades de una “cola” altamente móvil de la proteína.

Esta región de la cola regula la capacidad de la proteína para ensamblar con otras proteínas TIA1. Taylor y sus colegas identificaron previamente esas regiones de proteínas no estructuradas, llamadas dominios de tipo prión, como bloques de construcción de ensamblajes celulares y como puntos calientes para mutaciones causantes de enfermedades.

En estudios posteriores, los investigadores encontraron que las mutaciones TIA1 ocurrían con frecuencia en pacientes con ELA y también detectaron que las personas portadoras de la mutación padecían la enfermedad. Cuando analizaron el tejido cerebral de pacientes de ELA con las mutaciones fallecidos, los científicos hallaron una acumulación de organelos que contenían TIA1 llamados gránulos de estrés en las neuronas.

Dichos gránulos se forman cuando la célula experimenta tensiones como calor, exposición química y envejecimiento. Para sobrevivir, la célula se aísla en el material genético de los gránulos que codifica proteínas celulares no necesarias para los procesos críticos de supervivencia.

Los gránulos también contenían una proteína llamada TDP-43, otro bloque de construcción de gránulos de estrés, cuya anomalía ha sido implicada en la producción de ELA. En investigaciones con tubos de ensayo y experimentos con células, los científicos detectaron que la mutación TIA1 hace que la proteína se vuelva más “pegajosa”, retrasando el desensamble normal de los gránulos de estrés, atrapando TDP-43.

“Estos hallazgos forman parte de un tema emergente de que existe un amplio espectro de enfermedades que incluye la ELA y algunas formas de demenciay miopatía, causadas por alteraciones en el comportamiento de estas estructuras que perturban la organización celular”, señala Taylor.

A su juicio, estos resultados ofrecen un camino muy prometedor para los primeros tratamientos efectivos para la ELA/DFT. Los fármacos actuales, que son sólo mínimamente eficaces, buscan mejorar la función de las neuronas ya dañadas, pero estos hallazgos sugieren la posibilidad de tratamientos que podrían prevenir el daño neuronal al restaurar el equilibrio saludable de la separación de fases en las células de las personas con mutaciones ELA/DFT.

“Sabemos que estas propiedades materiales están sujetas a una regulación estricta, por lo que quizás no tengamos que atacar la mutación causante de la enfermedad en sí misma -plantea Taylor–. Quizás podamos restablecer el equilibrio apuntando a una gran cantidad de moléculas reguladoras en la célula; ya hay enfoques terapéuticos en las pruebas de laboratorio que intentan hacer precisamente eso”.


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