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Descubren por qué pacientes con cáncer de ovario no responden a inmunoterapia

Jueves 11 Octubre, 2018 en  Ciencia y Tecnología

Gabriel Rabinovich, investigador superior del CONICET y Juan Pablo Cerliani, investigador adjunto, son autores del trabajo de investigación publicado en la revista Nature.

cancer ovario

En la actualidad uno de los mayores enigmas consiste en comprender por qué algunos tumores, en este caso el cáncer de ovario, no responden a las terapias inmunológicas y generan mecanismos de escape y resistencia. Gabriel Rabinovich, investigador superior del CONICET y Juan Pablo Cerliani, investigador adjunto, ambos del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-FIBYME), son autores del trabajo de investigación publicado hoy en la revista Nature, en el que participaron junto a colegas de diversas instituciones del mundo.

Es un trabajo que responde a un pregunta crucial en la clínica, plantean los investigadores: ¿por qué algunos tumores responden y otros no, a la inmunoterapia? “La inmunoterapia empezó a funcionar en muchos pacientes, entre ellos pacientes con melanoma, o cáncer de pulmón, linfoma Hodgkin, pero hay tumores que son paradigmáticos donde no funcionan, entre ellos el tumor de ovario y el de páncreas, en particular en cáncer de ovario se está estudiando por qué es resistente a una gran variedad de terapias”, explica Rabinovich.

El bloqueo de dos proteína llamadas IRE-1a y XBP1, encontraron, en ratones, sería efectivo para revertir la resistencia a la inmunoterapia, abriendo la puerta a una terapia o combinación de terapias que puedan presentar efectividad en cáncer de ovario.

En el trabajo describieron, y explican los autores, que el ambiente hostil inflamatorio que genera el cáncer de ovario (llamado ascitis) contiene  factores solubles que bloquean un transportador de glucosa –llamado GLUT1- en los linfocitos T, -que son los glóbulos blancos que atacan al tumor cuando funciona la inmunoterapia-, dejándolos inactivos o ‘paralizados’.

La investigación que presentaron vincula cuatro procesos celulares: el ingreso de glucosa a la célula y su utilización, el estrés del retículo endoplasmático, la glicosilación de proteínas, y la respiración mitocondrial.

“Al no poder ingresar la glucosa al interior del linfocito T, las proteínas no se glicosilan y eso activa la maquinaria involucrada en el llamado “estrés de retículo endoplasmático” –en la organela donde se sintetizan las proteínas. En este proceso son protagonistas las proteínas IRE1a y XBP-1. Este estrés celular genera una disrupción celular en el linfocito T que dificulta a su vez, el transporte de la glutamina y su posterior ingreso a la mitocondria (segunda fuente de energía) impidiendo la respiración celular, fenómenos claves para que esta organela cumpla su función y genere energía. Esta cascada de disfunciones celulares promueve la parálisis de linfocito T y su incapacidad de producir interferón-g, una citoquina clave para eliminar dichos tumores”, explica Rabinovich.

“Juan Cubillo Ruiz viene trabajando desde hace ya un tiempo largo en la importancia de la respuesta inmunológica en cáncer de ovario y hace unos años, en un Congreso científico en USA, nos propuso participar en un área fundamental del trabajo para desentrañar aspectos glicobiológicos de la comprensión de esta historia, y así resolver el enigma de los mecanismos que operan en el crecimiento de cáncer de ovario”, cuenta Rabinovich.

Y agrega: “En la búsqueda original, quisimos ver si la galectina 1, una proteína que trabajamos en nuestro laboratorio podría estar involucrada pero los resultados no sustentaron esta posible hipótesis”.

Colaboración internacional

El trabajo involucró la colaboración de diversas instituciones incluidas Weill Cornel (con Juan Cubillo Ruiz liderándolo), Dana Farber Cancer Institute (con Laurie Glimcher), Moffit Cancer Institute (con José Conejo García) y el IBYME. Desde este Instituto, los investigadores participaron en diferentes aspectos, contribuyendo a la construcción de la hipótesis de trabajo que vincula conceptos de inmunometabolismo, estrés de retículo, glicosilación de proteínas y respiración mitocondrial.

En relación a aspectos experimentales, varios de los ensayos que se realizaron en el laboratorio de Inmunopatología estuvieron relacionados con la glicosilación de diferentes proteínas de células de nuestro sistema inmunológico, linfocitos T, que son las encargadas de reconocer y eliminar células tumorales.

“Aprendimos muchísimo sobre temas de los que desconocíamos, como estrés de retículo, respiración mitocondrial, por ejemplo, y esto permitió construir una hipótesis que vincula distintas disciplinas, y vincula distintos procesos que tiene la célula, glicosilación, respiración mitocondrial y estrés de retículo”, cuenta Cerliani, y agrega: “Todo se fortalece y se nutre en este tipo de colaboraciones fuertes”.

“Fue un gran honor contribuir para construir este trabajo y que el Dr. Cubillo Ruiz nos invite a participar, desde una perspectiva interdisciplinaria en la interfase de la inmunología, la glicobiología, el metabolismo celular y la biología tumoral”, concluye Rabinovich.


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