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El sistema inmune tiene un programa de ‘alarma natural’ contra el VIH

Lunes 8 Febrero, 2021 en  Ciencia y Tecnología

Un estudio en Science propone una nueva vía para desarrollar medicamentos que tienen el potencial de eliminar el reservorio inactivo del VIH.

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(ABC Salud) El tratamiento del VIH ha mejorado enormemente durante los últimos 30 años. La esperanza de vida es aproximadamente la misma que la de las personas sin VIH, aunque los pacientes deben seguir un régimen estricto de terapia antirretroviral diaria o el virus saldrá de su escondite y se reactivará. La terapia antirretroviral evita que el virus existente se replique, pero no puede eliminar la infección. Muchos ensayos clínicos están investigando posibles formas de eliminar la infección por VIH.

Ahora, un estudio publicado en la revista «Science», sugiere una posible vía para de erradicar la infección latente por VIH que permanece en las células inmunes infectadas.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis (EE.UU.), al estudiar las células del sistema inmune, demuestran que poseen un sistema de ‘alarma natural’ que detecta la actividad de una proteína específica del VIH.

En lugar de atacar al virus en función de su apariencia, que es la base de la mayoría de las inmunoterapias, esta estrategia consiste en atacar al virus en función de lo que está haciendo: actividades vitales necesarias para que exista el virus.

El VIH es casi imposible de erradicar porque el sistema inmunológico no es capaz de hacer frente a su tasa de mutación inusualmente rápida, cambiando constantemente su apariencia para evadir el ataque inmunológico. Así, cuando las células inmunitarias aprenden a reconocer una manifestación del virus, este ya se ha transformado.

Los resultados, señala el autor principal Liang Shan, «plantean la posibilidad de eliminar todo el virus latente en un solo paciente, sin importar el número de mutaciones, debido a que la diana es algo que todas las variantes virales tienen en común».

Esta estrategia se basa en la detección de la actividad de una proteína específica, llamada proteasa del VIH, que el virus necesita para replicarse y propagarse.

El sistema de alarma natural se encuentra dentro de las células inmunitarias humanas es la inflamasoma CARD8, que reconoce la proteasa activa del VIH y desencadena un programa de autodestrucción para eliminar la célula infectada. Desafortunadamente, el VIH puede existir durante mucho tiempo en la célula sin que se active la alarma.

Cuando está dentro de las células, la proteasa del VIH está inactiva, se mantiene baja y el inflamasoma CARD8 no puede detectarla.

«El virus es inteligente; normalmente, la proteasa del VIH no tiene ninguna función dentro de las células infectadas y solo se activa una vez que el virus abandona las células infectadas. Fuera de las células, no hay CARD8 para detectar la proteasa activa», explica Shan.

El equipo ha visto que ciertos medicamentos obligan a la proteasa del VIH a mostrarse prematuramente, cuando el virus aun se encuentra dentro de la célula inmunitaria. Allí, la proteasa activa del VIH inicia el inflamasoma CARD8, desencadenando una cadena de eventos que destruye la célula infectada y, por tanto, al virus.

«Descubrimos que nuestro sistema inmunológico puede reconocer esta función proteica clave, no la secuencia de la proteína, que el virus cambia constantemente a través de la mutación», asegura Shan.

Además, debido a que la función de la proteasa es necesaria para completar el ciclo de vida del VIH, el virus no puede mutar porque su función es necesaria para completar el ciclo de vida del virus; de lo contrario, es un virus muerto.

«Nuestros hallazgos muestran que el sistema inmunológico puede reconocer la función de la proteína de un virus y, en las circunstancias adecuadas, utilizar esa información para matar las células infectadas por el VIH».

Uno de los medicamentos que obliga a la proteasa del VIH a activarse se llama efavirenz, de la familia de los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (INNTI), que se han utilizado para tratar el VIH desde la década de 1990.

«Hemos utilizado durante mucho tiempo esta clase de medicamentos para evitar que el VIH inserte su material genético en nuevas células -señala Shan-. Pero ahora, hemos aprendido que tienen un segundo trabajo: activar la proteasa del VIH dentro de la célula infectada.

Es un trabajo interesante, señala José Alcamí, director de la U nidad de Inmunopatología del SIDA en el Centro Nacional de Microbiología, del del Instituto de Salud Carlos III. « El papel de los NNRTI es sorprendente y sería esperable que el tratamiento con estos medicamentos a medio plazo disminuyera el reservorio. Algo que no sucede pero que debería medirse con las nuevas técnicas para caracterizar los virus replicativos».

Cuando tratamos las células T humanas infectadas por el VIH con este medicamento, la proteasa se activa antes de que el virus abandone con éxito las células infectadas. Esto activa el inflamasoma CARD8 y las células infectadas mueren en cuestión de horas. Esta es una ruta potencial para eliminar el virus que nunca hemos podido eliminar por completo».

Pero los investigadores también encontraron que efavirenz y otros INNTI no activarán la proteasa del VIH a menos que el virus esté despierto. Y, en los pacientes que reciben terapia contra el VIH, el virus está inactivo.

Muchos ensayos clínicos que buscan curar para el VIH utilizan un método de choque y muerte, despertando el virus con un medicamento y luego atacándolo con una variedad de estrategias de investigación. Cualquier ensayo clínico que evalúe NNRTI, o medicamentos similares que funcionen de la misma manera, como un enfoque potencial para eliminar la infección por VIH, requeriría esta estrategia de choque y muerte.

Los investigadores también demostraron que el inflamasoma CARD8 puede desencadenar la muerte de células inmunitarias humanas infectadas con subtipos de VIH de todo el mundo, incluidas cepas comunes en América del Norte, Europa, África y Asia.

El paso siguiente es identificar o desarrollar fármacos que hagan un trabajo mejor en la activación de la proteasa del VIH que los NNRTI y en dosis más bajas.

«Serían fármacos que tienen como diana la activación de la proteasa para inducir la apoptosis/piroptosis», explica Alcamí. De momento, «no conozco compuestos que tengan esa actividad».


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