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Identifican dos genes esenciales para la entrada del SARS-CoV-2 en células pulmonares humanas

Jueves 29 Septiembre, 2022 en  Ciencia y Tecnología

Se trata de los genes codificantes de proteínas PLAC8 y SPNS1, dos genes que hasta ahora habían pasado desapercibidos en otros estudios sobre genes involucrados en la infección de células respiratorias.

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(El Mundo) Investigadores de la Universidad de Oviedo, en Asturias, han identificado dos genes esenciales para la entrada del virus SARS-CoV-2 en las células pulmonares humanas, hallazgo clave que los convierte en potenciales dianas para evitar el proceso infectivo.

Se trata de los genes codificantes de proteínas PLAC8 y SPNS1, dos genes que hasta ahora habían pasado desapercibidos en otros estudios sobre genes involucrados en la infección de células respiratorias e intestinales humanas relacionada con el virus SARS-CoV-2, causante de la covid-19. El estudio, dirigido por el catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo, Carlos López-Otín, y del que son principales autores Alejandro Piñeiro y Gabriel Bretones, acaba de ser publicado en EMBO Journal.

Para la realización del trabajo los investigadores han llevado a cabo un complejo cribado genético de todo el genoma humano mediante la tecnología de edición genómica CRISPR/Cas9 hasta lograr la identificación de los genes necesarios para la infección por el coronavirus SARS-CoV-2.

Para ello, en primer lugar, los investigadores construyeron mediante ingeniería genética una versión artificial del virus SARS-CoV-2 carente de capacidad de replicación y, por tanto, incapaz de expandirse en el entorno. A continuación, eliminaron en células pulmonares humanas, de forma específica e individualizada, cada uno de los más de 20.000 genes humanos codificantes de proteínas e interrogaron gen a gen la susceptibilidad celular a la infección con el pseudovirus artificial.

Este trabajo condujo a la identificación, entre otros, de los genes humanos PLAC8 Y SPNS1, codificantes de proteínas implicadas en procesos biológicos como la endocitosis y la autofagia, que pueden contribuir a las infecciones víricas.

Además de la utilización de la tecnología CRISPR/Cas9, que es ya un estándar en los laboratorios, la diferencia del trabajo llevado a cabo por la Universidad de Oviedo frente a otros estudios sobre genética del SARS-CoV-2 ha sido la utilización de células pulmonares humanas y el empleo de esa versión simplificada del virus, sin capacidad de replicación.

Estos procesos les ha permitido estudiar el virus con una gran resolución, centrándose precisamente en las primeras fases de la infección del virus, en concreto, en la entrada, antes de que se produzca la replicación en el interior de la célula, según explica Alejandro Piñeiro.

El SARS-CoV-2 es un organismo muy sencillo, cuya partícula viral consta de una membrana y 4 proteínas, de las cuales una, la ‘spike’, actúa como una especie de llave capaz de identificar y abrir la cerradura del receptor ACE2, lo que en definitiva constituye la entrada del virus en el organismo humano.

“Un virus no tiene metabolismo capaz de producir proteínas, sino que requiere de la interacción con las proteínas humanas, lo que hace es secuestrar nuestros procesos”, señala Piñeiro, quien subraya que por ello era importante la identificación de los genes necesarios para permitir esa entrada del virus en el organismo humano, es decir, para permitir que el virus complete su ciclo de vida.

Para corroborar sus descubrimientos, los investigadores contactaron con el Centro de Investigación en Sanidad Animal (CISA-INIA), para llevar a cabo experimentos con virus SARS-CoV-2 naturales y plenamente infecciosos.

Este centro es referencia internacional en el estudio de enfermedades infecciosas y dispone de las instalaciones de alta seguridad biológica imprescindibles para este tipo de trabajos. Allí los investigadores, con la ayuda del grupo de Enfermedades Emergentes y Transfronterizas, dirigido por el Miguel Ángel Jiménez Clavero, confirmaron los hallazgos previos utilizando una cepa del virus original (CISA/H-Ap20-1) aislada por el propio grupo durante la primera ola de la pandemia.

El resultado ha sido la identificación de genes esenciales para el proceso infectivo que hasta ahora habían pasado inadvertidos en otros estudios. Los genes PLAC8 y SNPS1 codifican proteínas implicadas en procesos biológicos como la endocitosis, es decir, el mecanismo de entrada de partículas en las células, y la autofagia. De este modo, este trabajo refuerza el papel importante que ya habían advertido otros trabajos de los lisosomas, y que apuntaban a que es en ellos donde se produce la activación y liberación del material genético.

Si bien algunos virus una vez endocitados se liberan rápidamente al citoplasma, “los virus SARS en general necesitan de una activación, que es llevada a cabo por unas enzimas, las proteasas, que son las que cortan la ‘spike’. Y todo apunta a que en estos virus esa activación se produce en los lisosomas”, según explica Piñeiro.

Gabriel Bretones enfatiza que “estos hallazgos permiten comprender mejor el mecanismo de internalización del virus y, por lo tanto, la identificación de nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la covid-19 y de otras enfermedades causadas por coronavirus que puedan aparecer en el futuro”.

El conocimiento del importante papel de los genes PLAC8 y SPNS1 puede permitir el desarrollo de terapias dirigidas para mejorar el tratamiento y ayudar a las vacunas a contener la expansión de la enfermedad, una vez establecidas cuales son las dianas potencialmente terapéuticas.

El de Carlos López-Otín, director del estudio, no es un laboratorio de virología pero, en los últimos años, ha desarrollado métodos experimentales muy avanzados para el análisis genómico y funcional del cáncer y del envejecimiento, y lo que ha hecho a partir de la pandemia es poner este conocimiento al servicio del estudio del coronavirus SARS-CoV-2.

“Me siento muy orgulloso de todos los miembros de mi grupo que, por puro compromiso social, dejaron sus proyectos particulares entre paréntesis para dedicar su esfuerzo y su talento al estudio de un virus que nos ha mostrado con absoluta nitidez la gran verdad de la vulnerabilidad humana”, ha indicado López-Otín.

En este estudio, financiado por el Instituto de Salud Carlos III, los ministerios de Sanidad y de Ciencia e Innovación y la Consejería de Ciencia, Innovación y Universidad del Principado de Asturias, también han participado David Rodríguez, Víctor Quesada, Francisco Llorente, Raúl Fernández-Delgado, Jesús Vázquez, Enrique Calvo, Isaac Tamargo-Gómez, Guillermo Mariño, David Roiz-Valle, Daniel Maeso, Miguel Araujo-Voces, Yaiza Español, Carles Barceló, José M.P. Freije y Alejandro López-Soto.


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