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Identifican una enfermedad celular relacionada con el inicio de la diabetes tipo 1

Miércoles 27 Febrero, 2019 en  Ciencia y Tecnología

Los hallazgos cambian las suposiciones actuales sobre las causas de la enfermedad y demuestran una nueva y prometedora estrategia preventiva que reduce drásticamente el riesgo de enfermedad en animales de laboratorio.

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(Europa Press) Un estudio de científicos de la Universidad de California San Francisco, en Estados Unidos, sobre tejido pancreático humano y de ratón sugiere una nueva historia de origen para la diabetes tipo 1 (T1). Los hallazgos cambian las suposiciones actuales sobre las causas de la enfermedad y demuestran una nueva y prometedora estrategia preventiva que reduce drásticamente el riesgo de enfermedad en animales de laboratorio.

La diabetes T1 es un trastorno autoinmune que generalmente comienza en la infancia o la adolescencia, y normalmente se ha atribuido al sistema inmunológico del cuerpo que ataca por error a las células beta del páncreas productoras de insulina. Los científicos aún no comprenden qué desencadena esta respuesta autoinmune, y hasta ahora, los intentos de desarrollar terapias para proteger o restaurar las células beta no han tenido éxito.

Ahora, en un estudio publicado este jueves en ‘Cell Metabolism’, el profesor del Centro de Diabetes de la UCSF Anil Bhushan y su equipo muestran que las células beta pancreáticas pueden jugar un papel mucho más activo en la diabetes T1 de lo que se apreciaba anteriormente, abriendo la puerta a una avenida totalmente nueva para una terapia.

Bhushan, quien ha estudiado durante mucho tiempo la biología de las células beta pancreáticas, dice que nunca estuvo completamente satisfecho con el modelo dominante de los orígenes de la diabetes tipo 1: “¿por qué el sistema inmunológico ataca solo a esas células, mientras deja las células vecinas de otro tipo intactas?”.

Para entender si las células beta podrían contribuir a las primeras etapas de la diabetes T1, un equipo dirigido por los investigadores postdoctorales del laboratorio Bhushan Peter J. Thompson y Ajit Shah buscaron cambios en estas células durante las primeras etapas del desarrollo de la enfermedad en los llamados ratones diabéticos no obesos (NOD, por sus siglas en inglés), un modelo animal comúnmente usado para el trastorno humano.

Senescencia secretora, un deterioro celular

Los investigadores descubrieron que mucho antes de que las células inmunitarias comenzaran a atacar los islotes pancreáticos donde residen las células beta, las células beta comenzaron a mostrar signos de “senescencia secretora”, un tipo de deterioro celular causado por el daño del ADN en el que las células dejan de funcionar correctamente y comienzan a producir moléculas que dañan las células cercanas y atraen la atención del sistema inmunológico.

Los nuevos hallazgos contrastan marcadamente con la creencia prevaleciente de que la diabetes T1 es causada por un sistema inmunitario demasiado agresivo que ataca a las células beta sanas. Los nuevos datos sugieren, en cambio, que los problemas inherentes con la reparación del ADN en algunas células beta desencadenan la senescencia, que las células inmunes que patrullan no reconocen y eliminan. Como resultado, estas células se acumulan y se diseminan tanto dentro del páncreas que cuando el sistema inmunitario finalmente reconoce el problema, esencialmente tiene que arrasar todo el sistema productor de insulina, lo que lleva a la aparición de la diabetes.

“Este es un cambio de paradigma para la terapia de la diabetes T1″, afirma Bhushan. El enfoque principal hasta la fecha ha sido amortiguar el ataque del sistema inmunitario contra las células beta, pero estos datos sugieren que el problema puede no ser un sistema inmunológico que haya salido mal. En su lugar, tal vez las terapias deberían encontrar una manera de hacer el trabajo que el sistema inmunológico no está haciendo: eliminar las células senescentes desde el principio”, añade.

Para determinar si la senescencia de células beta desempeña un papel en el inicio de la diabetes T1 en los seres humanos, los científicos estudiaron el tejido del páncreas de donantes fallecidos, procedentes de la red de donantes de órganos pancreáticos con diabetes, con sede en la Universidad de Florida.

En línea con sus hallazgos en animales, los autores identificaron signos claros de daño en el ADN y senescencia secretora en las células beta de seis donantes con diabetes T1 en estadio temprano, en comparación con seis donantes no diabéticos. Los investigadores también encontraron signos de senescencia de células beta en seis donantes sin un diagnóstico de diabetes, pero cuya sangre mostró signos tempranos de una reacción inmune contra las células beta, corroborando la idea de que la senescencia es una parte temprana de la cadena de eventos que conducen a la enfermedad.

“Ver estos datos fue un momento increíble –dice Thompson–. Muchos resultados de estas líneas de ratones diabéticos no se han desarrollado en humanos, pero el hecho de que estuviéramos viendo los mismos marcadores de senescencia en el tejido del páncreas humano indica que también está ocurriendo el mismo proceso en la enfermedad humana”.

Eliminar células senescentes previene la diabetes 1 en ratones

Para probar si eliminar las células beta senescentes podría ayudar a prevenir la diabetes T1, el equipo de Bhushan probó un medicamento llamado ABT-199 (‘Venetoclax’), recientemente aprobado por la FDA (la agencia estadounidense del medicamento) como agente de quimioterapia de segunda línea para un tipo de leucemia que también actúa como un senolítico, un medicamento que erradica selectivamente las células senescentes.

Sorprendentemente, los investigadores encontraron que mientras que el 75 por ciento de los ratones de control desarrollaron diabetes a las 28 semanas de edad, solo el 30 por ciento de los roedores que recibieron ABT-199 durante las dos semanas anteriores al inicio de los síntomas siguieron desarrollando la enfermedad. Los autores demostraron que el fármaco había eliminado rápidamente las células beta senescentes en estos ratones, después de lo cual sus sistemas inmunes (que no fueron directamente afectados por el tratamiento) dejaron las células beta sanas restantes, evitando la pérdida de producción de insulina que causa la diabetes.

“Estos hallazgos apoyan la idea de que las células beta senescentes son como las manzanas malas que arruinan toda la cesta –pone como ejemplo Shah–. Aquí mostramos que eliminar las manzanas podridas puede salvar el resto, lo que brinda una nueva vía terapéutica para el tratamiento de pacientes con diabetes T1″.

El equipo de Bhushan espera que estos hallazgos conduzcan a una terapia que podría prevenir la aparición de la diabetes T1 en personas jóvenes con riesgo de desarrollar la enfermedad, que actualmente se puede evaluar mediante análisis de sangre, y preservar la función restante de las células beta en personas con un diagnóstico reciente de diabetes T1. Los experimentos con animales sugieren que los pacientes podrían tomar un medicamento de este tipo periódicamente para eliminar las células beta senescentes, y luego tal vez estar saludables durante años.

“Hay un gran entusiasmo por el potencial de los medicamentos senolíticos para tratar todo tipo de enfermedades del envejecimiento”, afirma Bhushan. “Nuestro trabajo es uno de los primeros en sugerir que eliminar las células senescentes también puede ser beneficioso en afecciones patológicas no relacionadas con el envejecimiento, como la diabetes tipo 1″, concluye.


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