En modelos de cáncer de pulmón en ratones, el tratamiento que estimuló la vía STING ayudó a eliminar las células cancerosas persistentes y evitó que progresaran a metástasis agresivas. Conocidas como micrometástasis, estas células, que se pueden encontrar individualmente y en pequeños grupos, son demasiado pequeñas para ser detectadas con pruebas de imagen estándar.

«La mayoría de las muertes por cáncer son causadas por metástasis», apunta Massagué, director del Instituto Sloan Kettering, por eso, «cualquier cosa que podamos hacer para evitar que estas células se despierten nuevamente o para ayudar al sistema inmunitario a eliminarlas podría ser de gran beneficio para muchas personas».

Incluso cuando un cáncer primario se trata con éxito, las células que se han desprendido del tumor a menudo permanecen en el cuerpo en un estado latente que les permite ser invisibles al sistema inmunitario durante años. Pero, una vez que las células inactivas hayan desarrollado nuevos rasgos para sobrevivir, pueden despertarse y comenzar su crecimiento descontrolado nuevamente.

En lugar de centrarse en la etapa tardía de la enfermedad, cuando ya han surgido metástasis grandes y agresivas, los investigadores los hicieron en las más tempranas, después de que se haya desarrollado el cáncer, pero antes de que haya podido afianzarse con éxito en nuevas partes del cuerpo, explica Jing Hu, primera autora del estudio de «Nature».

«Por ejemplo, casi la mitad de los pacientes diagnosticados con adenocarcinoma de pulmón en etapa 1 o etapa 2 desarrollarán metástasis -señala Hu-. En el momento del diagnóstico, creemos que a muchos de esos pacientes ya se les habrán escapado algunas células cancerosas de su tumor primario y viajarán a otros órganos, donde permanecerán en estado latente hasta que se despierten y generen lo que llamamos cáncer espontáneo o metástasis irruptivas».

Muchas de estas células cancerosas que se desprenden de un tumor primario morirán durante su viaje a través del torrente sanguíneo hasta órganos remotos. Pero las que sobreviven aprenden a adaptarse las defensas del organismo.

Usando modelos de ratón de metástasis precoz de cáncer de pulmón, el equipo de investigación realizó una pantalla genética para observar la actividad de los genes en las células tumorales que son importantes para las interacciones con el sistema inmunológico del huésped. Así fue como identificaron la vía STING, un acrónimo de estimulador de genes de interferón, como un supresor de brotes metastásicos.

«Esto tenía mucho sentido para nosotros porque se sabe que la señalización de STING es importante para desencadenar una respuesta inmunitaria contra las células enfermas por virus o por mutaciones cancerosas», agrega Hu.

Los investigadores encontraron que la expresión de STING cambia en diferentes etapas de la metástasis: en la fase latente, es baja, y las células latentes se destacan por esconderse de los defensores inmunitarios, pero al salir de la etapa inactiva y entrar en una etapa proliferativa despierta, las células metastásicas comienzan a tener una mayor actividad de STING. Esto los hace más vulnerables al ataque del sistema inmunológico.

Pero las células que sobreviven a este cuello de botella para generar grupos más grandes, llamados macrometástasis, nuevamente muestran niveles reducidos de STING, lo que las hace más resistentes al sistema inmunológico.

«Esto significa que estas células tumorales serán reconocidas de manera diferente por el sistema inmunitario en las diferentes etapas del desarrollo de la metástasis», explica Massagué.

Por lo tanto, añade, «el uso de activadores de STING junto con esa ventana de mayor actividad de STING en las células cancerosas reactivadas podría ser una oportunidad para ayudar a los defensores inmunitarios del cuerpo a destruirlas».

De hecho, cuando los científicos aumentaron artificialmente la señalización de STING en estas células metastásicas, atrajeron a más defensores inmunitarios, como células asesinas naturales y células T, que se abalanzaron para matarlas.

Para verificar la aplicabilidad de sus hallazgos, compararon sus observaciones en modelos de ratones con pequeñas cantidades de células cancerosas encontradas en los ganglios linfáticos de pacientes con cáncer de pulmón en etapa temprana. Lo que vieron en los pacientes apoyó lo que estaban descubriendo en el laboratorio.

Los medicamentos que aumentan la actividad de STING, conocidos como agonistas de STING, ya se están evaluando en algunos ensayos clínicos. Pero esos ensayos se llevan a cabo en pacientes con cánceres avanzados, cuando ya han surgido metástasis agresivas. Para entonces, las células tumorales ya han reformado su entorno local para protegerse mejor de los ataques del sistema inmunitario del huésped.

«En las primeras etapas de la metástasis, los agonistas de STING pueden tener un mejor efecto -destaca Hu-. En ese momento, el tumor aún no ha establecido por completo un microambiente de evasión inmune por sí mismo, y la señalización de STING dentro de las células tumorales será mayor».

Los investigadores esperan colaborar con los médicos para desarrollar un ensayo clínico dirigido a las vulnerabilidades recientemente descubiertas de las micrometástasis en pacientes con enfermedad en etapa temprana.

Un enfoque sería aprovechar STING para matar las células antes de que puedan comenzar metástasis. Otra posibilidad podría ser tratar de mantener las células en estado latente para siempre.