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Investigación en Alzheimer: Hallan cómo revertir la formación de placas de beta-amiloide

Viernes 16 Febrero, 2018 en  Ciencia y Tecnología

La inhibición progresiva de la enzima BACE1 en ratones cuando los animales alcanzan la edad adulta elimina las placas de beta-amiloide y mejora las capacidades cognitivas.

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(ABC-España) El alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa, es decir, causada por una destrucción progresiva de las neuronas cerebrales. Una enfermedad que se corresponde con el tipo más común de demencia –supone el 60-70% de todos los casos de demencia, para un total de 30 millones de afectados en todo el planeta y más de 800.000 españoles– y que parece estar causada por la acumulación en el cerebro de placas de proteína beta-amiloide, muy tóxicas para las neuronas. Entonces, ¿puede suponerse que la eliminación de estas placas podría frenar la progresión, e incluso revertir, el alzheimer? Pues en teoría, sí. El problema es que aún no se ha encontrado la manera de hacerlo de una forma eficaz y, sobre todo, segura. O así ha sido hasta ahora. Y es que investigadores del Instituto de Investigación Learner de la Clínica Cleveland en Cleveland (EE.UU.) han logrado revertir la formación de placas de beta-amiloide en el cerebro de ratones, lo que ha posibilitado una mejora muy significativa de las capacidades cognitivas de los animales.Como explica Riqiang Yan, director de esta investigación publicada en la revista «Journal of Experimental Medicine», «hasta donde nosotros sabemos, es la primera vez que se logra una reversión tan significativa de la deposición de beta-amiloide en cualquier estudio llevado a cabo con modelos animales de alzheimer. Nuestro trabajo ofrece evidencias genéticas de que la deposición de placas puede ser completamente revertida tras una deleción incrementada y secuencial de la enzima BACE1 en adultos».

Cortar el problema de raíz
La proteína beta-amiloide cumple numerosas funciones fundamentales en el organismo. El problema es que cuando adquieren una estructura errónea, estas proteínas se adhieren entre sí formando fibras que, a su vez, se agregarán en oligómeros y placas de beta-amiloide, altamente tóxicas para las neuronas. De hecho, son numerosísimos los estudios que sugieren que estas placas son responsables de la muerte de las células cerebrales que desencadenan la enfermedad de Alzheimer.

Pero, ¿no hay nada que se pueda hacer para evitar la formación de estas placas? Pues sí. Por ejemplo, se puede cortar el problema de raíz evitando que se produzca proteína beta-amiloide. Así, y dado que no hay proteína, no se puede agregar formando placas neurotóxicas. Y para ello, ‘tan solo’ hay que inhibir una enzima denominada ‘BACE1’, responsable de dividir la proteína precursora amiloidea (APP) para dar lugar a la proteína beta-amiloide. Tal es así que ya se han desarrollado fármacos inhibidores de esta BACE1 para curar, de una vez por todas, la enfermedad de Alzheimer. Pero hay un problema. La actividad beta-secretasa de la BACE1 no se limita a la APP, sino que también cataliza la formación de otras proteínas que juegan un papel esencial en el organismo. En consecuencia, los fármacos inhibidores de BACE1 provocan unos efectos secundarios muy graves –y algunos potencialmente letales.

La deposición de placas de beta-amiloide puede ser completamente revertida tras una deleción secuencial de la enzima BACE1 en adultos
En el estudio, los autores utilizaron un modelo animal –ratones– al que manipularon genéticamente para que no pudiera expresar la enzima BACE1. El resultado es que los animales presentaron unos trastornos del neurodesarrollo muy graves. Tal es así que los investigadores buscaron la manera de ‘crear’ unos ratones que, en vez de carecer de BACE1, fueran perdiendo progresivamente la enzima tras alcanzar la edad adulta. Dicho y hecho. Y lo que hicieron con estos animales fue emparejarlos con otros ratones genéticamente manipulados para desarrollar placas de beta-amiloide y padecer alzhéimer ya a la edad de 75 días. Así, solo se trataba de ver si sus descendientes acaban sufriendo o no la enfermedad.

Los resultados mostraron que la segunda generación de ratones también mostraba una elevada cantidad de placas de beta-amiloide a la edad de 75 días y, por tanto, padecía la enfermedad de Alzheimer. Todo ello a pesar de que sus niveles de BACE1 a esa edad eran la mitad de lo normal. Pero los resultados no acabaron aquí. Según los ratones continuaron envejeciendo y perdiendo la enzima, las placas de beta-amiloide comenzaron a desaparecer, hasta el punto de que alcanzada la edad de 10 meses sus cerebros estaban completamente libres de placas.

Y esta eliminación de las placas, ¿tuvo algún efecto en unos animales que, recordemos, ya habían desarrollado el alzhéimer? Pues sí. La pérdida de BACE1 también revirtió otras características de la enfermedad como la activación de las células de la microglía y la formación de procesos neuronales anómalos. Y asimismo, mejoró, y mucho, la capacidad de aprendizaje y memorización de los animales –aun con alzhéimer–. Sin embargo, las sinapsis neuronales no se vieron completamente restauradas, lo que sugiere que más allá de posibilitar la formación de placas de beta-amiloide, BACE1 es importante para una actividad sináptica normal.

Adiós a las placas
En definitiva, el estudio muestra una forma de eliminar las placas de beta-amiloide para, así, revertir el alzhéimer. Unos hallazgos que, en opinión de sus autores, abren la puerta al desarrollo de fármacos inhibidores de esta enzima para un tratamiento eficaz de la enfermedad en humanos.

Como concluye Riqiang Yan, «nuestros resultados muestran que los inhibidores de BACE1 tienen el potencial para tratar el alzheimer en pacientes sin efectos secundarios indeseados. Los futuros estudios deberán buscar estrategias para minimizar los daños sinápticos derivados de la inhibición de BACE1 con objetivo de lograr los máximos beneficios para los pacientes con alzheimer».


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