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Habrá dos importantes conferencias brindadas por el Ministro de Salud de la Nación Dr Jorge Lemus y por el Superintendente de Servicios de Salud Luis Scervino.
El Dr. Lemus hablará sobre el Plan Nacional de Salud y el Dr. Scervino hará un análisis de situación de la seguridad social y la medicina privada.

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Manipulan el ADN para erradicar enfermedades hereditarias

Viernes 24 Abril, 2015 en  Ciencia y Tecnología

Así lo constata el grupo liderado por el español Juan Carlos Izpisúa, al demostrar en ratones la eficacia de un sistema para eliminar ADN mutado del citoplasma celular, lo que permite erradicar la transmisión de enfermedades mitocondriales.

manipulan adn

(El Mundo) Nuestro aspecto por dentro y por fuera viene determinado por nuestros genes. Es verdad que la exposición a ciertas sustancias o la adopción de algunos hábitos de vida pueden modificar para bien o para mal lo que dicta nuestro ADN. Sin embargo, la base de nuestro ser está escrita en las letras que conforman el genoma humano. Hoy la revista Cell publica un estudio que demuestra que una pequeña parte de esta ‘esencia’ puede modificarse con herramientas creadas por el hombre. Así lo constata el grupo liderado por el español Juan Carlos Izpisúa, al demostrar en ratones la eficacia de un sistema para eliminar ADN mutado del citoplasma celular, lo que permite erradicar la transmisión de enfermedades mitocondriales. Pero no sólo eso, este trabajo evidencia por primera vez en un ser vivo que existe la tecnología adecuada para llegar al material genético que lo define y cambiarlo.

Las células humanas están formadas por un núcleo, donde reside algo más del 99,8% del ADN, y un citoplasma que alberga una serie de orgánulos, entre los que se encuentran las mitocondrias portadoras de algo menos del 0,2% del ADN celular. Es en este último donde a veces se dan una serie de cambios o mutaciones que se transmiten por vía materna y que pueden derivar en una enfermedad mitocondrial. Este tipo de patologías afectan a uno de cada 5.000 niños, aunque se estima que una de cada 200 mujeres podría ser portadora.

Patologías sin una cura

Las enfermedades mitocondriales son devastadoras pues dañan lo que se denomina la central energética de la célula, es decir, la mitocondria. Si ésta no funciona bien, los órganos que más energía necesitan, como el corazón, los músculos o el cerebro, se deterioran de forma irreversible. Por eso, la mayoría de los afectados fallece en su primer año de vida. No hay ninguna cura para estos pacientes. La única solución parcial viene de una técnica, aprobada recientemente en Reino Unido, que consiste en utilizar a una donante para lograr un embrión sin estas mutaciones. Se trata de manipular el óvulo (fecundado o no) de una mujer portadora de este problema. Al óvulo de la futura madre se le extrae su núcleo que se coloca en el óvulo de la donante al que previamente se ha extraído también su núcleo y que por tanto solo contiene su envoltura (citoplasma). Con esto se consigue que el embrión porte el 99,8% de material genético de los padres y un 0,2% del ADN presente en el citoplasma de la donante, cuyas mitocondrias no presentan alteraciones. Por eso esta técnica ha sido bautizada como la creadora de embriones de tres padres. Sin embargo, no está exenta de riesgos. El primero viene por la excesiva manipulación celular que requiere y que sólo unos pocos laboratorios están lo suficientemente preparados para hacer. La segunda limitación es que, al combinar ADN de distinto origen, puede dar lugar a problemas en un futuro. Por último, está el debate ético: muchos se oponen a incluir a una segunda mujer en el proceso de la concepción y el hecho de que la técnica se pueda hacer con un óvulo fecundado que luego se desecha es visto con rechazo por ciertos sectores de la sociedad.

Vea el gráfico

Una alternativa a este procedimiento, la que ahora publica en Cell, es la propuesta liderada por Izpisúa. Su grupo ha desarrollado una tecnología basada en la elaboración de proteínas artificiales (un tipo de enzimas denominadas nucleasas) que, al inyectarlas en la célula, se dirigen al ADN mitocondrial alterado y lo eliminan. Sería algo parecido a un imán que se pega al ADN mutado y que porta unas tijeras que eliminan solo la zona adherida a ese imán.

En el laboratorio, “diseñamos un transportador (un plásmido) que lleva esta maquinaria a la mitocondria. Una vez allí, las nucleasas que son como unas tijeras, cortan el ADN específico, el malo. Esto no genera ningún problema porque con el desarrollo embrionario, al dividirse las células, esta eliminación se va compensando. Lo hemos hecho en ratones, que portaban mitocondrias con ADN mutado, y han nacido sanos. Y éstos a su vez han tenido descendencia sin estos problemas y los hijos de estos se han mantenido también sanos. Es decir, no sólo previenes la transmisión a la primera generación sino que erradicas la enfermedad. No es curar sino erradicar la enfermedad. Es un concepto muy importante”, explica a EL MUNDO Izpisúa desde su laboratorio en Salk, California.

Aunque esta técnica, una vez diseñada, es muy simple y fácil de llevar a la práctica. Su proceso de desarrollo ha tardado años, tal y como explica desde el otro lado del Atlántico otro de los investigadores de este trabajo, Alejandro Ocampo: “La mayor dificultad de esta técnica reside en el diseño de nucleasas específicas que puedan diferenciar el ADN mitocondrial mutado del no mutado y eliminarlo específicamente. Para solventar esta dificultad diseñamos múltiples nucleasas contra cada mutación y buscamos cuáles son las más específicas, que son las que posteriormente utilizamos”.

Limitaciones

Pero la perfección de esta técnica en humanos está por demostrarse. Y, como casi todo en ciencia, tiene sus ventajas y alguna limitación. En el lado positivo está su sencillez, “es super simple y la podrían hacer todas las clínicas de reproducción, porque sólo es inyectar un ARN dentro del ovocito o de un embrión. Y no se necesitan donantes”, afirma Izpisúa. Pero, en el otro lado de la balanza, está el hecho de que estas tijeras moleculares no logran destruir todo el ADN mutado sino una proporción importante.

“Éste es un trabajo muy bueno, espectacular. Aplican dos técnicas diferentes [dos formas de desarrollar nucleasas] desarrolladas hace un tiempo pero aplicadas por primera vez esta en ratones para eliminar ADN mitocondrial mutado. Pero este ADN no funciona como el nuclear, porque cuando hay mutaciones sólo se dan en un porcentaje y en otra parte del ADN no, y lo que hacen es corregir un porcentaje de ese ADN, la suficiente para que realmente pudiera desarrollar la enfermedad. Pero si esto lo quisiéramos traspasar a humanos, es muy muy complejo, tiene retos técnicos como el constatar que se corrige el suficiente porcentaje de ese ADN como para evitar la enfermedad y que no se generan otros problemas por la manipulación. Además, también conlleva ciertos aspectos éticos”, explica Felipe Prosper, especialista en terapia celular de la Clínica Universidad de Navarra.

Para Ocampo la seguridad, por lo menos en ratones, está demostrada. “Las enfermedades mitocondriales solo se manifiestan cuando los niveles de ADN mitocondrial mutado superan el 60-70% del total. Por lo tanto, aunque nuestra técnica no permita la eliminación de todo el ADN mutado, al igual que las demás tecnologías, nuestro objetivo es reducir sus niveles por debajo del porcentaje necesario para que la enfermedad se manifieste”.

Cadena de ADN

Pero hay otros problemas de seguridad que se plantean, como por ejemplo que estas tijeras moleculares se equivoquen y en lugar de dirigirse al ADN mutado de la mitocondria vayan al del núcleo y corten secuencias válidas para el organismo. Algo que en ratones no ha ocurrido y que otra tecnología similar, conocida por las siglas CRISPR y desarrollada en 2013, parece solventar en el laboratorio. El concepto es el mismo, el de tijeras moleculares, que se fijan a una parte del ADN y lo eliminan. La diferencia es que “en esta técnica no hay nada artificial. Hay dos elementos, un pequeño ARN que le dice a una proteína (la que corta) hacia dónde debe ir. Estos dos elementos vienen de bacterias, es decir, ya existen en la naturaleza. La tecnología CRISPR es mucho más eficaz y específica porque está basada en el apareamiento de bases, de material genético. Eso sí que es como un procesador de texto que ‘busca’ todas las erratas, en este caso ADN mutado, y las sustituye”, explica Lluis Montoliu, investigador del CSIC en el Centro Nacional de Biotecnología en Madrid.

De hecho, Ocampo confirma a este periódico que, “aunque de momento ningún laboratorio ha informado del uso con éxito de CRISPR/Cas9 [nombre técnico] en la mitocondria, nosotros estamos trabajando exhaustivamente en ello y creo que estamos en el buen camino”.

A pesar de las limitaciones, Montoliu reseña la relevancia de este trabajo: “han logrado sustituir el ADN mitocondrial mutado en ratones, algo que no había hecho nadie. Esto tiene grandes implicaciones porque sería una solución a una serie de enfermedades que no tienen cura”. La propuesta del grupo de Izpisúa, señala Montoliu, conlleva una manipulación menos agresiva que la aprobada en el Reino Unido (cuyo porcentaje de éxito es muy bajo), “es novedosa y rompedora, permite albergar una esperanza adicional para todas aquellas familias vinculadas a enfermedades de origen mitocondrial. En el supuesto de que los resultados obtenidos en ratones se pudieran llevar a humanos, la agresión sobre el embrión sería muy inferior porque sólo se inyectaría en la fase de una célula estas tijeras dirigidas para promover el ADN anómalo y se sustituyera por el bueno”.

Debate ético

A pesar de ser una propuesta menos invasiva y, aparentemente con menos problemas, que la técnica que genera embriones de tres padres, no está fuera de cuestionamientos éticos. Porque es el primer paso que se da para manipular el ADN en un ser vivo. “La modificación genética en la línea germinal presenta riesgos para el desarrollo del embrión procedente de óvulos corregidos. Puede ser una vez más ‘mucho ruido para pocas nueces’. Por lo que en caso de que la técnica pudiera aplicarse para impedir la transmisión de estas enfermedades no sería curativa, ni parece fácil. La reducción de la cantidad de ADN defectuoso es factible. Sin embargo, aunque los embriones con niveles por debajo de un determinado umbral se desarrollan normalmente durante las etapas de pre implantación, fallan para implantarse en la pared uterina […]. Se trata, al menos por ahora, de eliminar en fase precoz de la vida a quienes han heredado mitocondrias defectuosas”, afirma Natalia López Moratalla, catedrática de Bioquímica de la Universidad de Navarra y miembro del Comité de Bioética de España.

Izpisúa aboga por una regulación de esta tecnología. “Mi opinión es que la ciencia no se puede parar, los avances tienen su parte buena y su parte mala, que es la que hay que regular”. En teoría, la tecnología utilizada por este grupo o la desarrollada posteriormente, la CRISPR, podrá utilizarse para solucionar problemas más allá de las enfermedades mitocondriales. “Se  me ocurren mil ejemplos. Las mitocondrias tienen un papel fundamental en muchos procesos que se manifiestan conforme envejecemos, hacen que tengamos cáncer, que se desarrollen enfermedades neurodegenerativas, etc. La manipulación de su ADN, que se puede hacer en la línea germinal o después, nos puede ayudar a erradicar enfermedades con una prevalencia mucho mayor que las mitocondriales. Se introduciría el material adecuado, el que tú quieras, en la célula responsable de un síntoma o una enfermedad, puedes, por ejemplo tratar el ADN mitocondrial de células en el cerebro para reducir los síntomas de la enfermedad de Hungtinton”, aventura Izpisúa.

Legislación

Sin embargo, para poder hacer acercamientos de este tipo se requiere además de más investigaciones, una nueva normativa. Para la investigación biomédica, “el concepto jurídico es el principio de proporcionalidad, es decir, hasta qué puedo arriesgar para conseguir un determinado objetivo. Este tipo de investigaciones afectarían a la línea germinal. Y esta vía esta rechazada por la Declaración de la Unesco en cierta manera y por el Convenio de Oviedo [un tratado impulsado por el Consejo de Europa para la protección de los Derechos Humanos y la Dignidad del Ser Humano con respecto a las aplicaciones de la Biología y la Medicina] que estableció en su artículo 13 que no se pueden hacer intervenciones que supongan alteraciones genéticas del individuo, es decir, prohíbe la alteración de la línea germinal”, explica Carlos María Romeo Casabona, director de la Cátedra Interuniversitaria de Derecho y Genoma Humano de la Universidad de Deusto, Bilbao, y también miembro del Comité de Bioética de España.

Para Romeo Casabona, todavía es prematuro revisar estos documentos de carácter universal. “Sabemos que no todos los mamíferos responden de la misma manera ante ciertas intervenciones. Si intervenimos en la línea germinal, puede quedar modificada la dotación genética propia del ser humano. Esto no me preocupa excesivamente. Lo más preocupante es que no se conoce su seguridad”.

No obstante, la legislación española no impide la posibilidad de investigar la técnica aportada por el grupo de Izpisúa con embriones desechados de los procedimientos de reproducción asistida. “Nuestra normativa lo permitiría pero con una serie de requisitos entre los que están el contar con un informe favorable de la Comisión de Garantías de Células y Tejidos Humanos, de la que yo formo parte”, explica Romeo Casabona.

En ello parece que están, según ha explicado a EL MUNDO, Josep María Campistol, Director Médico del Hospital Clínic, investigador del IDIBAPS y coautor del estudio: “Ya estamos en conversación con los comités éticos del Clínic y del Hospital San Joan de Déu que también ha participado en este trabajo y con las comisiones pertinentes. Nuestro objetivo es demostrar la efectividad de la técnica en humanos y poder ayudar a estas familias para que se elimine el riesgo de sufrir enfermedades mitocondriales, que son muy devastadoras”.


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