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Un aporte clave al conocimiento del virus del papiloma humano oncogénico

Miércoles 15 Marzo, 2017 en  Ciencia y Tecnología

Trabajo de científicos del Conicet en el Laboratorio de Estructura-Función e Ingeniería de Proteínas del Instituto Fundación Leloir.

abcl

(Faba Informa) En el Laboratorio de Estructura-Función e Ingeniería de Proteínas en el Instituto Fundación Leloir, liderado por el Dr. Gonzalo de Prat- Gay e integrado por un equipo de investigadores en su gran mayoría bioquímicos, se estudian las proteínas de ciertos virus, entre ellos las del Virus del Papiloma Humano (VPH). Analizan la estructura conformacional, la actividad y funcionalidad de proteínas clave en tipos oncogénicos del virus.

FABAINFORMA visitó el laboratorio y dialogó con el autor principal del estudio que el equipo de investigación acaba de publicar en la revista Redox Biology, el Dr. Leonardo Alonso.
“En este laboratorio trabajamos con dos tipos de virus: VPH causante del 99% de los cánceres de cuello uterino y del 25% de los orofaríngeos y también con el virus sincicial respiratorio muy importante en pediatría. Son las dos líneas más importantes de investigación que tenemos además de la producción de anticuerpos monoclonales”, cuenta Alonso, Doctor en Bioquímica e investigador adjunto del Conicet.
Los virus del papiloma humano (VPH) son virus comunes que pueden causar verrugas. Existen más de 100 tipos de VPH. La mayoría son inofensivos, pero aproximadamente 30 tipos se asocian con un mayor riesgo de tener cáncer. Estos tipos afectan los genitales y se adquieren a través del contacto sexual con una pareja infectada. Se clasifican como de bajo riesgo o de alto riesgo. Los VPH de bajo riesgo pueden causar verrugas genitales. En las mujeres, los VPH de alto riesgo pueden conducir al cáncer del cuello uterino, vulva, vagina y ano. En los hombres, pueden conducir al cáncer del ano y del pene. Sin embargo, últimamente está aumentando el número de casos de cáncer orofaríngeo VPH positivos.
“Se estima que más del 80% de la población sexualmente activa ha estado en contacto con el virus”, señala Alonso y –agrega– hay virus del papiloma humano que atacan epidermis y otros mucosas. Dentro de los que atacan mucosas hay dos grandes grupos: los de bajo riesgo, pueden producir una lesión pero nunca cáncer y los de alto riesgo, unas 15 cepas aproximadamente, muy asociadas a la generación de tumores en particular se estima que el 80% de los cánceres están generados por dos cepas , la 16 y la 18 (las utilizadas para la producción de las vacunas profilácticas).
Nosotros –explica el investigador–trabajamos con las cepas 16, 18 (de alto riesgo) y con la 11 que es de bajo riesgo. Es un virus muy pequeño tiene solo 8 kilobases que codifica para 8 a 10 proteínas, una de ellas es la oncoproteína E7 que es con el que nosotros trabajamos.
Los investigadores del FIL encontraron que la oncoproteína viral E7 contiene grupos reactivos que detectan el entorno oxidante de las células y cambian su conformación para adaptarse a un ambiente apropiado para el desarrollo tumoral.

Se sabía que para la replicación del VPH y la transformación celular inducida por el virus se requiere que se expresen las oncoproteínas E6 y E7 de forma persistente y que la infección con VPH oncogénicos induce la desregulación de la homeostasis redox celular.
“La oncoproteína E7 es una proteína muy importante porque si bien el virus tiene otras proteínas, como las de la cápside, a excepción de la helicasa, no tiene actividad enzimática por lo que E7 rapta la maquinaria enzimática y de replicación de la célula infectada y desregula el ciclo celular”, explica el científico. El virus –añade– infecta las capas basales pero madura en las capas superficiales (queratinocitos) que son de descamación por eso se pueden ver en los extendidos celulares donde se hace el Papanicolau. Las proteínas E7 y E6 del virus gobiernan la maquinaria de replicación de las células de las capas superficiales infectadas.
Los científicos del Instituto Leloir estudiaron exhaustivamente la proteína E7 y encontraron que tenía unos residuos de cisteína altamente reactivos. Se preguntaron qué función podrían cumplir ya que son residuos aminoácidos que se oxidan con facilidad. Según Alonso, el costo de la célula de vivir en un entorno de oxígeno es que se produce una oxidación que es dañina, sin embargo, la célula tiene una maquinaria enzimática compleja para protegerse de esos efectos de la oxidación. Las células infectadas están en un entorno más oxidante porque el virus desregula esa maquinaria. “Nosotros pudimos establecer lo que se desconocía hasta ahora que la proteína E7 tiene la capacidad de detectar o sensar esos cambios redox del ambiente mediante los residuos aminóacidos de cisteína que están distribuidos o agrupados en la molécula bajo determinados patrones”, explica Alonso. Y –completa–algunas de las cisteínas presentes en la proteína E7 están para unir átomos de Zinc y darle una conformación a la proteína pero el resto no se sabía qué función cumplía. Son altamente reactivas y tienen patrones de distribución diferentes en las distintas cepas de VPH.
Este hallazgo totalmente novedoso abriría el camino hacia el desarrollo futuro de fármacos específicos porque las cisteínas reactivas podrían convertirse en blancos terapéuticos para generar nuevas drogas. Sin embargo, el bioquímico aclara que “entre los hallazgos de la ciencia básica y la aplicación terapéutica práctica hay un largo camino que requiere mucho tiempo e inversión y está plagado de fracasos. Se estima que entre 1000 moléculas estudiadas tan solo una es la que puede llegar al mercado”. Y –destaca– lo que hace la ciencia básica es mostrar las posibilidades de ataque de una proteína o de un camino metabólico, hallar la causa. Al saber cómo funciona el virus y que están presentes estos residuos existe el conocimiento que ofrece nuevas posibilidades.


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